Selank vs Semax: dos péptidos rusos comparados

Al poner Selank vs Semax lado a lado, lo primero que llama la atención es lo que ambos comparten. Los dos son péptidos sintéticos cortos, de siete aminoácidos cada uno ^[9], y una revisión de 2022 sobre los medicamentos peptídicos registrados en Rusia recoge el Semax como fármaco nootrópico y el Selank como ansiolítico ^[14]. Cada uno es un fragmento regulador natural al que se añadió en un extremo la misma cola de tres residuos, Pro-Gly-Pro ^[8], ^[13]. Las secciones siguientes tratan de qué está hecho cada péptido, qué proponen los estudios publicados sobre cómo actúa cada uno, qué midieron los estudios en humanos, en qué se diferencian y en qué situación se encuentra cada uno ante los reguladores.

El Semax tiene la secuencia Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro ^[6]. Los artículos lo describen como un análogo del fragmento N-terminal 4-10 de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ^[6]; una revisión de 2023 lo precisa más, al decir que el extremo N-terminal del Semax contiene un fragmento ACTH(4-7) y que el extremo C-terminal se estabiliza con el Pro-Gly-Pro añadido ^[13]. La revisión de 2022 atribuye su síntesis a científicos del Instituto de Genética Molecular de la Academia Rusa de Ciencias, bajo la dirección de dos académicos, I. P. Ashmarin y N. F. Myasoedov ^[14].

El Selank tiene la secuencia Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro ^[9]. Es un análogo sintético de la tuftsina, el fragmento corto Thr-Lys-Pro-Arg de la cadena pesada de la inmunoglobulina G humana ^[8]. Según un artículo de 2016 sobre sus efectos en la expresión génica, la molécula se alargó en el extremo C-terminal con tres L-aminoácidos naturales, Pro-Gly-Pro, para mejorar su estabilidad metabólica y darle una duración relativamente mayor ^[8]. Un artículo de 2017 sobre la conducta de ratas que recibieron uno u otro péptido califica a la molécula original de inmunomoduladora ^[12].

Leídas lado a lado, las dos secuencias muestran con claridad el diseño. Los tres últimos residuos son idénticos, Pro-Gly-Pro, y los cuatro primeros difieren: Met-Glu-His-Phe para el Semax, procedente del fragmento de la hormona, y Thr-Lys-Pro-Arg para el Selank, procedente de la tuftsina ^[6], ^[8], ^[9]. Las fuentes que explican la cola dan la misma razón en ambos casos, a saber, la estabilidad frente a la degradación ^[8], ^[13].

En un ensayo con suero, las formas de siete residuos de ambos péptidos y sus fragmentos pentapeptídicos inhibieron las enzimas que degradan las encefalinas, mientras que los fragmentos tri-, tetra- y hexapeptídicos no lo hicieron ^[9]. El ensayo fue in vitro.

Una propuesta sobre cómo actúa el Semax es que eleva el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína implicada en la plasticidad de las sinapsis. En un estudio de 2006 en ratas, los autores señalaron primero una observación anterior según la cual el Semax estimulaba la síntesis de BDNF en astrocitos cultivados del prosencéfalo basal de rata, y después examinaron el cerebro vivo ^[6]. Las membranas del prosencéfalo basal contenían sitios de unión específicos, reversibles y dependientes del calcio para el Semax marcado radiactivamente, con una constante de disociación (KD) de 2.4 ± 1.0 nM y una BMAX de 33.5 ± 7.9 fmol/mg de proteína ^[6]. Tras aplicar el péptido a las ratas, la proteína BDNF aumentó en el plazo de 3 horas en el prosencéfalo basal, pero no en el cerebelo ^[6]. Los autores concluyeron que los efectos cognitivos del Semax podrían estar asociados, al menos en parte, con un mayor BDNF en esa región ^[6].

Una segunda línea de trabajo pregunta qué hace el Semax con la actividad génica cuando al cerebro le falta riego sanguíneo. En un estudio de genoma completo de 2014, a ratas se les ocluyó de forma permanente la arteria cerebral media, un modelo estándar de accidente cerebrovascular, y se comparó la actividad de los genes de la corteza afectada con y sin Semax a las 3 y a las 24 horas ^[7]. Los genes relacionados con el sistema inmunitario representaron más del 50% de los genes cuya expresión modificó el Semax, y los genes de quimiocinas e inmunoglobulinas formaron los grupos más notables ^[7]. El Semax también modificó la expresión de 24 genes relacionados con el sistema vascular a las 3 horas y de 12 a las 24 horas, genes que los autores vinculan con el desarrollo y la migración del tejido endotelial, la vasculogénesis y procesos afines ^[7]. Los autores concluyeron que la respuesta inmunitaria es el proceso más marcadamente afectado, y que este efecto inmunomodulador y el efecto sobre el sistema vascular son probablemente mecanismos clave de la acción neuroprotectora del péptido ^[7].

El mismo tema aparece en personas, aunque solo a nivel de un marcador en sangre. En un estudio de 2018 en pacientes tras un accidente cerebrovascular isquémico (ACV isquémico), se midió el BDNF plasmático en grupos que recibieron Semax y grupos que no, y los autores informaron que el Semax aumentó los niveles plasmáticos de BDNF, que se mantuvieron altos durante el periodo del estudio ^[3]. El estudio no indicó que fuera enmascarado ni aleatorizado, y un aumento de BDNF en la sangre no muestra lo que ocurrió en el tejido cerebral ^[3]. Concuerda con el sentido del hallazgo en ratas, y no debe extraerse de él nada más.

En conjunto, los datos sobre el mecanismo del Semax son de tres clases: unión y un nivel de proteína en tejido cerebral de rata ^[6], cambios en la expresión génica en un modelo de ACV en ratas ^[7] y un marcador plasmático en pacientes ^[3]. Cada uno es una asociación entre administrar el péptido y una medición. Ninguno demuestra que el BDNF, o un gen concreto, sea la vía por la que el péptido produce un efecto clínico, y los autores de estos artículos los plantean como propuestas.

Para el Selank, la propuesta principal es que actúa sobre el sistema GABA, la principal vía inhibidora de señalización del cerebro, que también es la diana de los tranquilizantes benzodiacepínicos. Un artículo de 2016 parte de la observación clínica de que el Selank y las benzodiacepinas clásicas, como el diazepam y el fenazepam, muestran un espectro similar de efectos fisiológicos, y comprueba si detrás hay un mecanismo parecido ^[8]. Los autores midieron la expresión de 84 genes implicados en la neurotransmisión en la corteza frontal de ratas 1 y 3 horas después de administrar Selank o GABA (300 μg/kg) ^[8]. La expresión de 45 genes cambió de forma significativa 1 hora después de los compuestos, y la de 22 genes a las 3 horas ^[8].

Los dos perfiles se solaparon pero no coincidieron. Veinticinco de los 45 genes cambiaron con cualquiera de los dos compuestos, cuatro (Drd1a, Drd2, Ptgs2 y Slc6a13) cambiaron solo con Selank y 16 cambiaron solo con GABA ^[8]. Los autores encontraron una correlación positiva entre los cambios provocados por ambos compuestos, y describieron como un posible mecanismo molecular del Selank la modulación alostérica del sistema GABAérgico, al tiempo que señalaban que la coincidencia entre los perfiles de expresión no era perfecta ^[8].

Un segundo estudio examinó el receptor de forma más directa. Mediante unión de radioligandos en membranas aisladas de células cerebrales, los autores informaron que el Selank afectó la unión del GABA marcado radiactivamente como modulador alostérico positivo ^[10]. La acción combinada del Selank y de algunas benzodiacepinas no fue acumulativa y difirió de la de cada sustancia por separado, y el Selank pudo bloquear la actividad moduladora del diazepam y de la olanzapina ^[10]. Los autores juzgaron que los sitios de unión del péptido y de la benzodiacepina aparentemente no eran los mismos pero podrían solaparse en parte, y concluyeron que uno de los mecanismos ansiolíticos del Selank puede asociarse con una modulación alostérica de los receptores GABA, selectiva por subtipo y dependiente de la concentración ^[10].

El estudio de expresión génica informó cambios en genes implicados en la neurotransmisión, entre ellos subunidades de receptores GABA, transportadores, canales iónicos y receptores de dopamina y serotonina ^[8]. El estudio de 2017 en ratas describe la molécula original, la tuftsina, como inmunomoduladora ^[12].

Rige la misma cautela que para el Semax. El trabajo de expresión génica se hizo en corteza frontal de rata, el de unión en membranas aisladas y el ensayo de encefalinas en suero humano en tubo de ensayo ^[8], ^[9], ^[10]. Los autores del artículo sobre el receptor describen su conclusión como una hipótesis que sus experimentos respaldan, no como una explicación definitiva de lo que el péptido hace en una persona ^[10].

La evidencia en humanos sobre estos péptidos es escasa y antigua según los estándares de los ensayos de fármacos actuales. Los cinco estudios en humanos aquí descritos se publicaron entre 1997 y 2020, sobre todo en revistas rusas, y abarcan de 30 a 110 participantes ^[1], ^[2], ^[3], ^[4], ^[11]. Otras dos fuentes son revisiones, una de la literatura clínica del Semax en el ACV y otra del desarrollo de fármacos peptídicos en Rusia ^[5], ^[14]. Por ello, las cifras que siguen son descripciones de lo que informaron estudios pequeños y no estimaciones de lo que hacen los péptidos.

El Semax se estudió sobre todo en el ACV isquémico. El estudio de 1997 comparó a 30 pacientes que recibieron Semax con 80 controles con tratamiento convencional, y los autores informaron que el Semax tuvo cierta influencia en el ritmo de recuperación de la función neurológica, en especial la motora ^[4]. El estudio de 2018, 21 años después, midió el BDNF plasmático, el desempeño motor y el índice de Barthel de funcionalidad diaria en 110 pacientes de grupos de rehabilitación temprana y tardía ^[3]. Ambos se describen sin ninguna mención de enmascaramiento, y el resumen de 2018 no indica aleatorización, lo que deja margen para diferencias entre los grupos presentes antes del tratamiento ^[3], ^[4].

El Selank se estudió en trastornos de ansiedad. Zozulia y colaboradores lo compararon con la benzodiacepina medazepam en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y neurastenia e informaron efectos ansiolíticos similares ^[1]. Medvedev y colaboradores compararon el fenazepam solo con el fenazepam más Selank e informaron que la combinación alcanzó el efecto antes en una escala y redujo los efectos secundarios del tranquilizante ^[2]. PubMed indexa ambos como ensayos aleatorizados, pero los resúmenes no dicen si alguno fue enmascarado ^[1], ^[2].

Una revisión de 2024 de los estudios clínicos del Semax en el ACV isquémico concluyó, a partir de los estudios que reunieron sus autores, que el péptido fue clínicamente eficaz en el periodo agudo y en el de recuperación del ACV isquémico, y tanto en el subtipo aterotrombótico como en el cardioembólico ^[5].

Solo un estudio en humanos administró ambos péptidos. En el estudio de fMRI en reposo de 2020, se exploró tres veces a 52 participantes sanos, antes y a los 5 y 20 minutos después de Semax, Selank o placebo ^[11]. Los autores midieron qué tan intensamente se conectaba con el resto del cerebro cada una de cuatro regiones, la amígdala y la corteza prefrontal dorsolateral de cada hemisferio ^[11]. Informaron diferencias entre grupos y condiciones en la conectividad entre la amígdala derecha y una región que abarca las circunvoluciones fusiforme, temporal inferior y media y parahipocampal del hemisferio derecho, y describieron efectos tanto generales como específicos de los dos péptidos sobre el enlace entre la amígdala derecha y la corteza temporal derecha ^[11]. Es un hallazgo de neuroimagen en personas sanas. No dice que ninguno de los péptidos modifique la ansiedad o la cognición, y no fue un ensayo en pacientes.

Otras dos comparaciones no se hicieron en personas. En ratas con daño de tipo parkinsoniano causado por la toxina 6-OHDA, ninguno de los péptidos afectó la actividad motora ni la conducta defensiva pasiva, mientras que el Selank disminuyó la ansiedad de los animales en un laberinto elevado en cruz ^[12]. En el ensayo con suero humano, ambos péptidos inhibieron las enzimas que degradan las encefalinas, el Semax con una IC50 de 10 µM y el Selank con una de 20 µM ^[9]. Ninguna fuente de esta guía informa un ensayo directo de los dos péptidos en pacientes.

La comparación es más clara por origen, diana y base de evidencia. El Semax procede de un fragmento de hormona, se ha estudiado sobre todo en el ACV y la cognición, y cuenta con el trabajo más extenso en ratas sobre BDNF y expresión génica ^[3], ^[4], ^[6], ^[7], ^[13]. El Selank procede de la tuftsina, se ha estudiado sobre todo en el trastorno de ansiedad generalizada y la neurastenia, y cuenta con trabajo en ratas y in vitro sobre la unión a GABA y la expresión génica ^[1], ^[2], ^[8], ^[10]. Una revisión de 2022 recoge el Semax como fármaco nootrópico registrado y el Selank como ansiolítico registrado en Rusia ^[14].

Siguen abiertas varias preguntas, y a cada una le son aplicables los límites expuestos en la sección de estudios en humanos. Los datos de mecanismo proceden sobre todo de ratas y de trabajo en tubo de ensayo, en los que se midió un cambio en un gen o en una proteína y no se demostró su causa ^[6], ^[7], ^[8], ^[10]. Los hallazgos del Semax proceden del ACV y los del Selank de la ansiedad, de modo que una diferencia entre ambos en la literatura puede reflejar en qué se probó cada uno y no lo que hace cada uno.

Una revisión de 2022 sobre los medicamentos peptídicos rusos recoge el Semax como fármaco nootrópico y el Selank como ansiolítico entre los 14 productos peptídicos que consigna como registrados en la Federación de Rusia ^[14], un registro que rige en ese país. Los autores de la revisión afirman que los efectos neuroprotectores del Semax se han establecido in vitro y en modelos animales de isquemia cerebral, así como en condiciones clínicas ^[14]; ese es su resumen, que debe leerse junto con los límites de cada estudio expuestos arriba.

La página de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) sobre ciertas sustancias a granel para su uso en preparaciones magistrales (compounding) recoge "Selank acetate (TP-7)" y "Semax (heptapeptide)" entre las sustancias que antes estaban en la categoría 2 de sus políticas provisionales y que fueron retiradas por quienes las nominaron ^[15]. Respecto del Selank, la FDA indica que carece de información importante sobre cualquier problema de seguridad planteado por el acetato de selank administrado a humanos, y que los medicamentos preparados con él pueden suponer un riesgo de inmunogenicidad para ciertas vías de administración por la posible agregación y por impurezas relacionadas con el péptido ^[15]. Respecto del Semax, indica que no tiene información relacionada con la seguridad para las vías de administración propuestas, o que esta es limitada, y que por ello carece de información suficiente para saber si el fármaco causaría daño si se administrara a humanos ^[15]. La página se describe como vigente al 22 de abril de 2026, y una nominación retirada no es una aprobación de ningún tipo ^[15].

Ninguna fuente de esta guía registra una autorización de comercialización de ninguno de los dos péptidos por parte de la MHRA, la EMA, la FDA o el INVIMA de Colombia, y la FDA indica que carece de información sobre su seguridad en humanos ^[15].