¿Qué es el GHK-Cu? La investigación del péptido de cobre hasta ahora

¿Qué es el GHK-Cu? Es un pequeño tripéptido, los tres aminoácidos glicina, histidina y lisina unidos en ese orden, glicil-L-histidil-L-lisina o GHK, que se produce de forma natural en el plasma, la saliva y la orina humanos ^[1]. En el registro de sustancias de la FDA, el propio GHK figura con el nombre de prezatida (prezatide) ^[16], y el GHK-Cu como prezatida de cobre (prezatide copper), con GHK copper y copper tripeptide-1 entre sus sinónimos ^[17]. Se propone que funciona como un complejo con cobre 2+, que una revisión de 2015 describe como acelerador de la cicatrización de heridas y la reparación de la piel ^[1]. El péptido fue aislado en 1973 por Pickart como una actividad presente en la albúmina humana que hacía que el tejido hepático humano envejecido sintetizara proteínas como un tejido más joven ^[1]. En el plasma, su nivel es de unos 200 ng/mL a los 20 años y desciende a 80 ng/mL a los 60, una caída que las revisiones describen como coincidente con la disminución notable de la capacidad regenerativa de un organismo ^[1], ^[2].

• Cultivos de fibroblastos, donde se ha medido directamente el efecto del GHK-Cu sobre la síntesis de colágeno y la producción de factores de crecimiento ^[5], ^[8], ^[10].
• Modelos de heridas en ratas, desde cámaras de herida implantadas hasta colgajos de piel isquémicos e irradiados ^[6], ^[7], ^[9].
• Perfiles de expresión génica en tejido pulmonar, en un análisis de la gravedad del enfisema en la EPOC ^[3].
• Piel humana medida in vitro, para saber cuánto cobre aplicado penetra cada capa ^[11].
• Personas, en un ensayo de úlceras diabéticas de 1994 y un ensayo de fase 2 registrado en 2026 ^[13], ^[14].

1. 1973

   Pickart aísla el GHK del plasma humano, como una actividad presente en la albúmina humana que hace que el tejido hepático humano envejecido sintetice proteínas como un tejido más joven.[1]

2. 1980

   Un artículo en Nature reporta que el tripéptido forma complejos con cobre(II) y potencia la captación del metal en células de hepatoma cultivadas.[4]

3. 1988

   Maquart y colaboradores reportan que el GHK-Cu estimula la síntesis de colágeno en cultivos de fibroblastos, máxima a 10(-9) M.[5]

4. 1993

   El mismo grupo reporta que el GHK-Cu aumenta la acumulación de colágeno y glicosaminoglicanos en heridas experimentales de rata in vivo, de forma dependiente de la concentración.[6]

5. 1994

   Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, con evaluador cegado y controlado con placebo reporta que un gel de GHK-Cu aumenta el cierre de úlceras plantares neuropáticas diabéticas frente al cuidado estándar de heridas y el vehículo.[13]

6. 2011

   Un estudio in vitro mide cuánto cobre aplicado como GHK-Cu atraviesa el estrato córneo, la epidermis y la piel dermatomada humanos aislados a lo largo de 48 horas.[11]

7. 2012

   Usando el Connectivity Map, los investigadores identifican al GHK como un compuesto que revierte la firma de expresión génica de la destrucción pulmonar enfisematosa en la EPOC.[3]

8. 2026

   Un ensayo de fase 2 registrado comienza a reclutar para probar un gel tópico de GHK-Cu frente a un gel vehículo en heridas cutáneas agudas estandarizadas en adultos sanos.[14]

El artículo de 1980 en Nature que conectó por primera vez el péptido con el cobre lo describe como GHL, glicil-L-histidil-lisina, añadido a concentraciones nanomolares a un amplio grupo de sistemas celulares cultivados, donde produjo un conjunto dispar de respuestas que iban desde la estimulación del crecimiento y la diferenciación hasta la toxicidad franca ^[4]. Durante su aislamiento, el tripéptido copurificó con cobre en cantidad aproximadamente equimolar y hierro en torno a una quinta parte molar, y los autores reportan que el compuesto forma con facilidad complejos con cobre(II) y potencia la captación del metal en células de hepatoma cultivadas ^[4]. Los efectos máximos sobre esas células se observaron cuando el péptido se añadía junto con cobre y hierro al medio de cultivo ^[4].

El mismo artículo reporta que varios tripéptidos con un enlace histidil-lisilo eran casi tan activos como el GHL, y señala una homología entre el tripéptido y los sitios de transporte de cobre de dos proteínas transportadoras, la albúmina y la alfafetoproteína, donde el átomo cúprico se une a un residuo de histidilo junto a un residuo básico; esa semejanza es lo que sugirió que el tripéptido podría actuar como un factor de transporte de cobre ^[4]. Revisiones posteriores reportan que el GHK estimula tanto la síntesis como la degradación del colágeno y los glicosaminoglicanos, a la vez que modula la actividad de las metaloproteinasas y sus inhibidores ^[1]. Una revisión de 2018 enumera el crecimiento de vasos sanguíneos y nervios, el aumento de la síntesis de colágeno, elastina y glicosaminoglicanos, y el apoyo a la función de los fibroblastos dérmicos entre las acciones que atribuye al GHK ^[2].

Varios de los hallazgos de esta guía provienen del Connectivity Map, una herramienta creada por el Broad Institute del MIT y Harvard: una biblioteca de acceso público de respuestas transcripcionales a perturbágenos conocidos, sustancias que modulan la expresión génica ^[2]. Los investigadores la usan para preguntar cuál de los muchos compuestos catalogados produce, o revierte, un determinado patrón de cambio en la expresión génica ^[2].

Usando el Connectivity Map, los investigadores establecieron que el GHK-Cu es capaz de regular al alza y a la baja un número significativo de genes humanos: una revisión de 2018 reporta que la proporción de genes humanos estimulados o suprimidos por el GHK, con un cambio del 50% o más, es del 31.2%, con un 59% de esos genes modificados aumentados en su expresión y un 41% suprimidos ^[2]. Una revisión de 2015 indica la cifra más amplia de al menos 4,000 genes humanos regulados al alza o a la baja, y reporta que el GHK aumentó significativamente la expresión de genes de reparación del ADN en particular, con 47 genes estimulados y 5 suprimidos con ese mismo umbral del 50% o más ^[1]. Ambas revisiones están coescritas por Pickart, quien aisló por primera vez el péptido en 1973 ^[1], ^[2].

El estudio individual más detallado detrás de este panorama es un análisis de expresión génica de 2012 sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, EPOC ^[3]. Los investigadores perfilaron la expresión génica en tejido pulmonar tomado de regiones con distinta gravedad de enfisema dentro del mismo pulmón, en ocho regiones a lo largo de ocho pulmones de fumadores con EPOC, 64 muestras en total, con la gravedad regional cuantificada a partir de tomografías micro-CT ^[3]. Identificaron 127 genes cuya expresión estaba asociada de forma significativa con la gravedad regional del enfisema: los genes implicados en la inflamación, como la vía de señalización del receptor de células B, aumentaban con el empeoramiento de la destrucción, mientras que los genes enriquecidos en procesos de reparación tisular, incluida la vía del factor de crecimiento transformante beta, TGFβ, la organización de la actina y la señalización por integrinas, disminuían ^[3]. Usando el Connectivity Map, los investigadores identificaron luego al GHK como un compuesto capaz de revertir esta firma de expresión génica e inducir patrones compatibles con la activación de la vía de TGFβ ^[3]. Probaron esa predicción directamente: tratar fibroblastos humanos con GHK reprodujo el patrón de expresión génica que produce el propio TGFβ, condujo a la organización del citoesqueleto de actina y elevó la expresión de la integrina β1 ^[3]. En fibroblastos tomados de pulmones con EPOC, que tenían una capacidad deteriorada para contraer y remodelar el colágeno, añadir GHK o TGFβ restauró esa función ^[3].

El más antiguo de estos estudios midió directamente la producción de colágeno. En 1988, Maquart y colaboradores reportaron que el GHK-Cu estimula la síntesis de colágeno en cultivos de fibroblastos: el efecto comenzaba entre 10(-12) y 10(-11) M y era máximo a 10(-9) M, independiente de cualquier cambio en el número de células ^[5]. El mismo artículo señala que la secuencia GHK aparece como un triplete natural dentro de la cadena alfa 2(I) del colágeno tipo I, y sugiere que el tripéptido podría liberarse allí por proteasas en el sitio de una herida ^[5].

Un estudio de seguimiento en 1993 pasó de las células cultivadas a un animal vivo: se implantaron cilindros de malla de alambre de acero inoxidable por vía subcutánea en el dorso de ratas, y las cámaras de herida recibieron inyecciones sucesivas de solución salina o de varias concentraciones de GHK-Cu ^[6]. Las cámaras con GHK-Cu mostraron un aumento dependiente de la concentración en el peso seco, el ADN, la proteína total, el colágeno y el contenido de glicosaminoglicanos, con una estimulación de la síntesis de colágeno del doble que la de las proteínas no colágenas; los ARNm de colágeno tipo I y tipo III aumentaron, aunque el ARNm de TGF beta no lo hizo ^[6]. Un tripéptido control, L-glutamil-L-histidil-L-prolina, no tuvo un efecto significativo ^[6].

Un estudio de 2003 probó un gel tópico de GHK-Cu en heridas isquémicas en 24 ratas Sprague-Dawley macho adultas, divididas en un grupo tratado, un grupo vehículo y un control sin tratar, con heridas de espesor completo de 6 mm creadas dentro de un colgajo de piel isquémico y registradas a diario durante 13 días ^[7]. El área de la herida se redujo significativamente más en el grupo tratado que en el control los días 3 a 5, 6 a 9 y 11 a 13, y más que en el grupo vehículo los días 3 y 9 ^[7]. Para el día 13, el área inicial de la herida había disminuido un 64.5% en el grupo tratado, un 45.6% en el grupo vehículo y un 28.2% en el control sin tratar, y las biopsias de los días 6, 10 y 13 mostraron que las heridas tratadas presentaban concentraciones significativamente más bajas de factor de necrosis tumoral alfa, y de dos metaloproteinasas de matriz, MMP-2 y MMP-9, que el control ^[7].

Un estudio de 2005 analizó si el GHK-Cu cambia cómo crecen los fibroblastos y qué factores de crecimiento producen, usando fibroblastos dérmicos humanos, normales e irradiados, de pacientes tratados previamente con radiación por cáncer de cabeza y cuello, expuestos a GHK-Cu a 1 x 10(-9) mol/L ^[8]. Tanto los fibroblastos normales como los irradiados tratados con GHK-Cu duplicaron su número más rápido que los controles sin tratar, y los fibroblastos irradiados tratados con GHK-Cu produjeron significativamente más factor de crecimiento de fibroblastos básico y factor de crecimiento endotelial vascular que los controles sin tratar poco después de la exposición ^[8].

No todos los estudios de este grupo encontraron un efecto. Un estudio de 2013 aplicó un gel tópico de GHK-Cu o un ungüento hidrófilo de control dos veces al día durante 10 días a colgajos de piel dorsal irradiados en ratas Sprague-Dawley, y luego tiñó el tejido extraído para un marcador de endotelio vascular, la caveolina-1, y para el factor de crecimiento endotelial vascular ^[9]. Mediante análisis digital, el grupo con GHK-Cu mostró un área isquémica media mayor que el control, 5.0 cm² frente a 3.8 cm² (P=.011), y no hubo diferencia significativa entre los grupos en el número de vasos sanguíneos, el área vascular o la expresión de VEGF: los autores concluyen que los colgajos tratados no mostraron diferencias en la isquemia del colgajo, el número o el área de vasos sanguíneos, ni la expresión de VEGF en comparación con los controles ^[9].

Un estudio de 2023 preguntó si el GHK-Cu se comporta de forma distinta junto a otro ingrediente común del cuidado de la piel, el ácido hialurónico, AH, tratando fibroblastos dérmicos humanos cultivados con una serie de combinaciones de GHK-Cu y AH y midiendo la expresión de colágeno I, IV y VII ^[10]. La combinación promovió la generación de los tres, con una sinergia particular sobre el colágeno IV: a una proporción de 1:9, el GHK-Cu y el AH de bajo peso molecular elevaron la síntesis de colágeno IV 25.4 veces en la prueba celular y 2.03 veces en un modelo de piel ex vivo de seguimiento ^[10].

Cuánto de esto llega siquiera a la piel es una pregunta distinta de qué hace una vez allí. Un estudio in vitro de 2011 aplicó cobre como GHK-Cu a estrato córneo, epidermis y piel dermatomada humanos aislados, usando células de difusión de flujo continuo durante 48 horas ^[11]. A través de la piel dermatomada, el coeficiente de permeabilidad fue de 2.43 ± 0.51 × 10⁻⁴ cm/h; 136.2 ± 17.5 μg de cobre permearon cada centímetro cuadrado en 48 horas, y 97 ± 6.6 μg/cm² quedaron retenidos como depósito ^[11]. Una revisión de 2025 resume el mismo estudio como una retención del 0.6% al 2.8% de la dosis aplicada a través de las tres capas de la piel, y señala que el GHK-Cu es bastante hidrofílico, con una permeación limitada a través del estrato córneo, lo que despierta interés en la encapsulación en liposomas para mejorarla ^[12].

Tres tipos de estudio en esta guía aplicaron GHK-Cu a personas en lugar de a cultivos celulares o animales: un ensayo controlado aleatorizado en úlceras diabéticas, un conjunto de estudios faciales y cosméticos descritos en una revisión, y un ensayo recién registrado en heridas agudas ^[13], ^[1], ^[14].

El más antiguo y con el diseño más riguroso es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, con evaluador cegado y controlado con placebo de 1994, de un gel del complejo glicil-L-histidil-L-lisina:cobre en úlceras plantares neuropáticas diabéticas ^[13]. Todos los pacientes siguieron el mismo protocolo estandarizado y agresivo de cuidado de heridas: desbridamiento cortante al inicio del estudio, una dosis medida diaria del fármaco del estudio o de su vehículo, calzado estandarizado de alivio de presión, y educación sobre el control de la diabetes y la actividad ^[13]. El tratamiento aumentó significativamente el porcentaje de cierre de las úlceras plantares, una mediana del 98.5% del área cerrada frente al 60.8% con vehículo, y aumentó la proporción de pacientes que cicatrizaron un 98% o más; la velocidad de cierre fue tres veces más rápida con el gel que con el cuidado estándar y el vehículo solos ^[13]. La mejora fue más pronunciada en las úlceras más grandes, aquellas de más de 100 mm² al inicio del estudio, que no habían respondido adecuadamente al cuidado estandarizado de heridas sin el gel: la mediana de cierre allí fue del 89.2% frente al -10.3% con vehículo, lo que significa que las úlceras grandes tratadas con vehículo crecieron en lugar de cicatrizar durante el periodo del estudio ^[13]. El tratamiento debía comenzar inmediatamente después del desbridamiento inicial para obtener esa mejora, y la incidencia de infección de la úlcera fue significativamente menor en las úlceras tratadas con el gel, 7% frente a 34% con vehículo ^[13].

Un conjunto de hallazgos aparte proviene del propio relato que hace una revisión de 2015 de estudios clínicos controlados con placebo sobre la calidad de la piel en mujeres de unos 50 años, y no de los artículos propios de esos estudios, ya que ninguno de ellos figura como fuente primaria en la evidencia de esta guía ^[1]. La revisión describe un estudio de un mes en el muslo sobre la producción de colágeno mediante inmunohistología por biopsia de piel, donde se observaron aumentos en el 70% de las mujeres con GHK-Cu frente al 50% con una crema de vitamina C y el 40% con ácido retinoico, y otros tres estudios de 12 semanas de crema facial o de contorno de ojos, en 71, 41 y 67 mujeres respectivamente, cada uno reportando menos líneas y arrugas y mayor densidad y grosor de la piel; la revisión nombra un comparador solo para el estudio de la crema de contorno de ojos con 41 mujeres, un control con placebo y una crema de vitamina K para el contorno de ojos, y comienza calificando el grupo de estudios como controlados con placebo sin nombrar uno para los otros dos ^[1]. La tabla siguiente expone la población, la duración y el resultado reportado de cada estudio.

El estudio en humanos más reciente y el único actualmente activo es un ensayo de fase 2 registrado en 2026: un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con vehículo y de herida dividida que prueba si un gel tópico de GHK-Cu acelera la reepitelización de heridas cutáneas agudas pequeñas y estandarizadas en adultos sanos, frente a un gel vehículo equivalente ^[14]. Cada uno de un estimado de 60 participantes recibirá dos heridas por biopsia en sacabocados de 5 mm en la parte superior del brazo no dominante, creadas bajo anestesia local, con cada herida aleatorizada 1:1 a gel de GHK-Cu o gel vehículo, y vendadas de forma idéntica para poder comparar directamente las dos heridas del mismo brazo ^[14]. El gel se aplica una vez al día durante 14 días bajo vendajes no adherentes estandarizados, con evaluación en la clínica y fotografía digital estandarizada los días 3, 7, 10, 14 y 21, y una evaluación de la cicatriz en la semana 12 ^[14]. El resultado principal es el tiempo hasta la reepitelización completa, definida como una cobertura epitelial del 100% sin drenaje, confirmada mediante evaluación clínica cegada y fotografía, en un plazo de 21 días, y el enmascaramiento del ensayo es cuádruple, y cubre a los participantes, los proveedores de atención, los investigadores y los evaluadores de resultados ^[14]. Según la verificación del estado del registro en febrero de 2026, el ensayo figura como en reclutamiento ^[14].

Las fuentes detrás de esta guía reportan pocos hallazgos adversos de forma directa. El resumen del ensayo de úlceras de 1994 reporta una menor incidencia de infección de la úlcera con el gel de GHK-Cu que con el vehículo, 7% frente a 34% ^[13]. El estudio de 2013 en ratas irradiadas no encontró diferencia significativa en el número de vasos sanguíneos ni en la expresión de VEGF entre los grupos con GHK-Cu y control, junto con un área isquémica media mayor con GHK-Cu que con el control, una diferencia que los propios autores del estudio reportan sin atribuirla a un mecanismo adverso específico ^[9]. Una revisión de 2018 indica que el GHK se ha usado en productos antienvejecimiento y cosméticos en humanos durante décadas ^[2]. Ninguna de las fuentes reporta un ensayo de seguridad dedicado al GHK-Cu del tipo que normalmente llevaría a cabo un programa de desarrollo de un fármaco.

El GHK-Cu para vías de administración inyectables estuvo antes en la categoría 2 de las políticas provisionales de la FDA sobre preparaciones magistrales (compounding), la categoría para sustancias farmacéuticas a granel que pueden presentar riesgos significativos para la seguridad, y ahora figura en la lista de sustancias nominadas pero retiradas, porque quien la nominó la retiró; la nota de la FDA junto a ella dice que los medicamentos inyectables preparados que contienen GHK-Cu pueden suponer un riesgo de inmunogenicidad por el potencial de agregación e impurezas relacionadas con el péptido, y que hay datos limitados en humanos para informar las consideraciones de seguridad ^[15]. Esa entrada concierne solo a las vías inyectables, y la página se indica como vigente a partir del 22 de abril de 2026 ^[15].

Ninguna fuente de esta guía registra una autorización de comercialización para el GHK-Cu como medicamento en el Reino Unido, la Unión Europea o Estados Unidos, y ninguna de las fuentes aquí reunidas es un documento de un regulador del Reino Unido o de la Unión Europea; las únicas fuentes regulatorias son una página de la FDA estadounidense sobre preparaciones magistrales y un registro en ClinicalTrials.gov del ensayo del gel de 2026 en reclutamiento, el único ensayo registrado en personas ^[14], ^[15].

La mayor parte de lo que describe esta guía se midió en células o animales: cultivos de fibroblastos, cámaras de herida en ratas, colgajos de piel irradiados en ratas y paneles de expresión génica en tejido pulmonar ^[3], ^[5], ^[6], ^[7], ^[8], ^[9], ^[10]. El estudio de intervención en humanos más claro, el ensayo de úlceras diabéticas de 1994, tiene tres décadas de antigüedad, y su resultado convive junto a un único ensayo recién registrado que todavía no ha reportado resultados ^[13], ^[14].

Los estudios faciales y cosméticos mencionados con más frecuencia para el GHK-Cu se conocen en esta guía solo a través de la propia descripción que hace una revisión de 2015, no de sus artículos publicados, que no están entre las fuentes de esta guía; un lector que quiera sus métodos completos tiene que acudir a los artículos primarios que la propia revisión cita ^[1].

Solo un ensayo en humanos con GHK-Cu está actualmente activo en la evidencia de esta guía, el estudio de fase 2 de herida dividida de 2026, y su registro lo listaba como en reclutamiento a partir de febrero de 2026, con un estimado de 60 participantes y sin resultado publicado todavía ^[14].

Cuánto de un GHK-Cu aplicado tópicamente llega a las capas más profundas de la piel también sigue solo parcialmente medido: el estudio de 2011 midió una única formulación en piel aislada de cadáveres, y una revisión de 2025 señala que el transporte del GHK-Cu encapsulado en liposomas, una vía de administración pensada para mejorar eso, ha recibido poca atención en la literatura hasta ahora ^[11], ^[12].