¿Qué es la retatrutida? Lo que han medido los ensayos

¿Qué es la retatrutida? Un solo péptido, publicado primero con el código de desarrollo LY3437943, diseñado como agonista de tres receptores a la vez: el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), el del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el de glucagón ^[1], ^[6]. Los reportes de los ensayos lo llaman agonista triple de receptores hormonales y lo describen como en desarrollo clínico para la diabetes tipo 2, la obesidad y sus complicaciones ^[4]. Eli Lilly financió los ensayos de fase 1b, fase 2 y fase 3 de esta guía y patrocina los estudios registrados a su nombre ^[1], ^[2], ^[4], ^[10].

El péptido retatrutida cierra una secuencia que describe la revisión sobre los mecanismos en los islotes: las acciones conocidas del GLP-1 y del GIP por separado, luego los agonistas duales unimoleculares que activan ambos receptores de incretinas, y ahora el agonismo triple con moléculas que también se unen al receptor de glucagón ^[8]. El ensayo de fase 2 en diabetes pone su perfil de seguridad junto al de esas dos clases anteriores ^[2].

• Su código de desarrollo es LY3437943, el nombre con que se publicaron el artículo de descubrimiento y el ensayo de fase 1b ^[5], ^[6].
• In vitro muestra actividad equilibrada sobre los receptores de glucagón y GLP-1 y mayor actividad sobre el receptor GIP, un desequilibrio que reporta el artículo de descubrimiento ^[6].
• Los ensayos de fase 1b, fase 2 y fase 3 lo administraron por inyección subcutánea semanal, y Eli Lilly financió cada uno ^[1], ^[2], ^[4].

A cada receptor se le atribuye una parte distinta del efecto. En ratones obesos, el artículo de descubrimiento atribuye la reducción de la ingesta calórica a la actividad sobre los receptores GIP y GLP-1 y reporta que la pérdida de peso corporal se vio aumentada, además, por el mayor gasto energético mediado por el receptor de glucagón ^[6]. El mismo artículo reporta que in vitro la actividad de la molécula sobre los receptores de glucagón y GLP-1 está equilibrada y la del receptor GIP es mayor, y que en ratones obesos redujo el peso corporal y mejoró el control glucémico ^[6].

Lo que hace cada receptor dentro del islote pancreático está menos claro. Una revisión de alcance sobre agonistas duales y triples reporta que los efectos aditivos de liberación de insulina del agonismo sobre los receptores GLP-1 y GIP se anticipaban por las acciones conocidas de cada hormona por separado, mientras que el beneficio adicional del receptor de glucagón fue en gran medida inesperado ^[8]. En palabras de la propia revisión, no se sabe si las tres vías de señalización interactúan de forma sinérgica o antagónica cuando se estimulan juntas ^[8].

La farmacocinética es lo que permite la inyección semanal de los ensayos. En el estudio de fase 1 de dosis única ascendente del artículo de descubrimiento, el perfil farmacocinético respaldó la administración semanal y una reducción del peso corporal persistió hasta el día 43 después de una sola dosis ^[6]. En el ensayo de fase 1b en adultos con diabetes tipo 2, la exposición fue proporcional a la dosis y la vida media de aproximadamente 6 días ^[5].

Cinco ensayos aleatorizados de retatrutida en personas han publicado resultados: uno de fase 1b en diabetes tipo 2, dos de fase 2, en obesidad y en diabetes tipo 2, un subestudio de grasa hepática del ensayo de obesidad y uno de fase 3 en diabetes tipo 2 ^[1], ^[2], ^[3], ^[4], ^[5]. Un sexto, un estudio mecanístico de fase 2b en adultos con enfermedad renal crónica, ha publicado su diseño y características basales y todavía ningún resultado ^[9]. La tabla de abajo los enumera todos, con sus poblaciones y duraciones.

El ensayo de fase 2 en obesidad es el que la mayoría entiende por resultados del ensayo de fase 2 de la retatrutida. Reclutó adultos con índice de masa corporal de 30 o más, o de 27 a menos de 30 con al menos una afección relacionada con el peso, y los aleatorizó a retatrutida subcutánea semanal de 1 mg, 4 mg, 8 mg o 12 mg, o placebo, durante 48 semanas, con los grupos de 4 mg y 8 mg divididos según la dosis de inicio, 2 mg o 4 mg ^[1]. De los 338 adultos reclutados, el 51.8% eran hombres ^[1]. El desenlace primario fue el cambio porcentual del peso corporal desde el inicio hasta las 24 semanas, y en ese punto el cambio medio de mínimos cuadrados fue de -7.2% con 1 mg, -12.9% en el grupo combinado de 4 mg, -17.3% en el combinado de 8 mg y -17.5% con 12 mg, frente a -1.6% con placebo ^[1].

A las 48 semanas, un desenlace secundario, las cifras fueron -8.7%, -17.1%, -22.8% y -24.2% por dosis, frente a -2.1% con placebo ^[1]. Para entonces, una reducción de peso de 5% o más, 10% o más y 15% o más se había dado en el 92%, 75% y 60% con 4 mg; el 100%, 91% y 75% con 8 mg; el 100%, 93% y 83% con 12 mg; y el 27%, 9% y 2% con placebo ^[1]. Los autores concluyen que 48 semanas de retatrutida en adultos con obesidad produjeron reducciones sustanciales del peso corporal ^[1].

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 agrupó cuatro ensayos controlados aleatorizados de retatrutida frente a placebo y reporta una relación dependiente de la dosis, en la que la dosis de 12 mg produjo las mayores reducciones en todos los desenlaces considerados, y un perfil de seguridad que los autores encontraron comparable al del grupo control ^[7]. Los mismos autores describen los ensayos agrupados como preliminares y escriben que esperan más ensayos para resultados más sólidos ^[7].

El ensayo de fase 1b reclutó 72 adultos con diabetes tipo 2 en cuatro centros de Estados Unidos entre diciembre de 2019 y diciembre de 2020 y los siguió durante 12 semanas en cinco cohortes de dosis ascendentes ^[5]. La HbA1c ajustada por placebo bajó significativamente en los tres grupos de dosis más altas, 1.4% con 3 mg, 1.6% con 3/6 mg y 1.2% con 3/6/9/12 mg; la glucosa plasmática media diaria ajustada por placebo bajó 2.8, 3.1 y 2.9 mmol/L en los mismos grupos, y la reducción del peso corporal ajustada por placebo pareció depender de la dosis, hasta 8.96 kg en la cohorte más alta ^[5].

El ensayo de fase 2 que siguió reclutó 281 adultos de 18 a 75 años con diabetes tipo 2 y HbA1c de 7.0% a 10.5% en 42 centros de Estados Unidos ^[2]. Fueron aleatorizados a placebo semanal, dulaglutida 1.5 mg, o retatrutida de 0.5 mg, 4 mg, 8 mg o 12 mg, con los grupos de 4 mg y 8 mg divididos según el esquema de escalada, y el desenlace primario fue el cambio de la HbA1c desde el inicio hasta las 24 semanas ^[2]. A las 24 semanas ese cambio fue de -0.43% con 0.5 mg, -1.39% y -1.30% en los dos grupos de 4 mg, -1.99% y -1.88% en los dos de 8 mg y -2.02% con 12 mg, frente a -0.01% con placebo y -1.41% con dulaglutida ^[2]. Las reducciones fueron significativamente mayores que con placebo en todos los grupos salvo el de 0.5 mg, mayores que con dulaglutida con 8 mg de escalada lenta y con 12 mg, y consistentes a las 36 semanas ^[2].

El peso corporal disminuyó según la dosis a las 36 semanas: 3.19% con 0.5 mg, 7.92% y 10.37% en los dos grupos de 4 mg, 16.81% y 16.34% en los dos de 8 mg y 16.94% con 12 mg, frente a 3.00% con placebo y 2.02% con dulaglutida ^[2]. Los autores escriben que estos datos de fase 2 orientaron la selección de dosis para el programa de fase 3 ^[2].

Un resultado de fase 3, TRANSCEND-T2D-1, se publicó en 2026: un ensayo de 40 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 48 centros de Estados Unidos, México e India, en adultos con diabetes tipo 2 insuficientemente controlada solo con dieta y ejercicio y HbA1c entre 7.0% y 9.5% ^[4]. Entre abril de 2024 y abril de 2025, 537 adultos fueron aleatorizados a retatrutida de 4 mg, 9 mg o 12 mg o a placebo; edad media 48.8 años, HbA1c media 7.9% e índice de masa corporal medio 35.8 kg/m² ^[4]. El cambio medio de la HbA1c desde el inicio hasta la semana 40 fue de -1.69%, -1.86% y -1.94% por dosis frente a -0.81% con placebo, diferencias de tratamiento de -0.88, -1.04 y -1.12 puntos porcentuales, y el del peso corporal de -11.5%, -13.9% y -15.3% frente a -2.6% ^[4]. De los aleatorizados, 490 (91%) completaron el periodo de tratamiento con el fármaco del estudio y 504 (94%) el estudio ^[4].

De los 338 adultos aleatorizados en el ensayo de fase 2 en obesidad, 98 (29.1%) tenían enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) con grasa hepática de 10% o más por resonancia magnética, y formaron un subestudio propio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo ^[3]. Se repartieron entre placebo (19) y retatrutida de 1 mg (20), 4 mg (19), 8 mg (22) y 12 mg (18), semanal durante 48 semanas, y el objetivo primario fue el cambio relativo medio de la grasa hepática desde el inicio a las 24 semanas ^[3].

A las 24 semanas el cambio relativo medio de la grasa hepática fue de -42.9% con 1 mg, -57.0% con 4 mg, -81.4% con 8 mg y -82.4% con 12 mg, frente a +0.3% con placebo, cada dosis significativa frente a placebo ^[3]. Una grasa hepática normal, definida como menos de 5%, la alcanzó el 27%, 52%, 79% y 86% según la dosis, y el 0% con placebo ^[3]. Las reducciones de grasa hepática se relacionaron significativamente con los cambios del peso corporal, la grasa abdominal y las medidas metabólicas asociadas a mejor sensibilidad a la insulina y mejor metabolismo de los lípidos ^[3].

En su conclusión, los autores reportan que con las dos dosis más altas el 80% o más de los participantes logró una reducción relativa de la grasa hepática de 70% o más, que más del 85% logró la resolución de la esteatosis, y que la reducción casi máxima de grasa hepática llegó con una reducción de aproximadamente 20% del peso corporal ^[3]. La reducción relativa de 86% observada con 12 mg a las 48 semanas se describe como uno de los mayores efectos de tratamiento reportados hasta ahora, con la salvedad de que las diferencias de población y diseño limitan la comparación directa ^[3]. El artículo señala sus límites: menos participantes tenían datos de grasa hepática en la semana 48 (43.9%) que en la 24 (78.6%), y el 58% del grupo placebo completó el subestudio frente al 77% a 90% de los grupos de retatrutida ^[3].

En los ensayos de fase 1b, de fase 2 en obesidad y de fase 3 en diabetes, los eventos gastrointestinales fueron los eventos adversos más frecuentes ^[1], ^[4], ^[5]. En el de fase 1b, se reportaron eventos adversos emergentes del tratamiento en 33 (63%) con LY3437943, tres (60%) con dulaglutida 1.5 mg y ocho (54%) con placebo, los trastornos gastrointestinales los más frecuentes, y 29 de los 72 participantes abandonaron el estudio antes de tiempo ^[5].

En el ensayo de fase 2 en obesidad los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, dependientes de la dosis, en su mayoría leves a moderados, y se mitigaron en parte en los brazos cuya primera dosis fue de 2 mg y no de 4 mg ^[1]. La frecuencia cardíaca aumentó con la dosis, alcanzó su máximo a las 24 semanas y disminuyó después ^[1].

En el ensayo de fase 2 en diabetes, se reportaron eventos adversos gastrointestinales leves a moderados, entre ellos náuseas, diarrea, vómito y estreñimiento, en 67 (35%) de los 190 participantes con retatrutida, desde seis (13%) de 47 con 0.5 mg hasta 12 (50%) de 24 en el grupo de 8 mg de escalada rápida, frente a seis (13%) de 45 con placebo y 16 (35%) de 46 con dulaglutida ^[2]. No se reportó hipoglucemia grave ni muertes, y 237 (84%) de los 281 participantes completaron el estudio y 222 (79%) el tratamiento del estudio ^[2].

En el ensayo de fase 3 los eventos adversos más frecuentes con retatrutida fueron de nuevo gastrointestinales, en general leves a moderados, y según los autores remitieron con el tiempo ^[4]. La suspensión de la intervención del estudio por eventos adversos fue de 2% a 5% con retatrutida y de 0% con placebo, y no se reportó hipoglucemia grave ^[4]. Hubo dos muertes durante el estudio, ambas en el grupo de retatrutida de 4 mg, y el artículo las reporta como no relacionadas con el fármaco del estudio ^[4].

La revisión sistemática y metaanálisis de 2025 de cuatro ensayos controlados con placebo encontró el perfil de seguridad de la retatrutida comparable al del grupo control ^[7].

Los autores del ensayo de fase 2 en diabetes escriben que sus datos orientaron la selección de dosis para el programa de fase 3, y TRANSCEND-T2D-1, publicado en 2026, es un ensayo de ese programa ^[2], ^[4]. ClinicalTrials.gov lista más estudios patrocinados por Eli Lilly: uno de unas 77 semanas en participantes con obesidad o sobrepeso y osteoartritis de rodilla, que figura como completado, y uno de unas 89 semanas que compara retatrutida y tirzepatida en adultos con obesidad, que figura como activo, ya sin reclutar ^[11], ^[12]. El registro del propio ensayo de fase 2 en obesidad, planeado para durar unos 18 meses con hasta 18 visitas, figura como completado ^[10].

TRANSCEND-CKD, cuyo diseño y características basales se publicaron en 2026, es un estudio mecanístico de fase 2b, doble ciego y controlado con placebo, en adultos con sobrepeso u obesidad y enfermedad renal crónica, con y sin diabetes tipo 2 ^[9]. De 367 personas tamizadas, 146 fueron aleatorizadas 1:1 a retatrutida semanal a la dosis máxima tolerada hasta 12 mg o a placebo; edad media 65.1 años, peso medio 101.1 kg y tasa de filtración glomerular medida media 49.3 mL/min/1.73 m², y el 37.7% tenía diabetes tipo 2 ^[9]. El objetivo primario es el cambio de la tasa de filtración glomerular medida por depuración de iohexol desde el inicio hasta la semana 24, y los autores dicen que está diseñado para orientar el ensayo de desenlaces cardiorrenales en curso TRIUMPH-Outcomes ^[9].

1. 2019

   El ensayo de fase 1b en diabetes tipo 2 comienza a reclutar en diciembre, en cuatro centros de Estados Unidos.[5]

2. 2020

   El reclutamiento de la fase 1b cierra en diciembre con 72 participantes que recibieron al menos una dosis.[5]

3. 2021

   El ensayo de fase 2 en obesidad se registra y aleatoriza a sus primeros participantes; el de fase 2 en diabetes comienza el mismo mes.[2], [3], [10]

4. 2022

   El artículo de descubrimiento y los resultados de la fase 1b se publican bajo el código LY3437943; ambos ensayos de fase 2 terminan de reclutar.[2], [3], [5], [6]

5. 2023

   Se publican los resultados de fase 2 en obesidad y en diabetes tipo 2, aparece la revisión sobre los mecanismos en los islotes y se registra un ensayo en obesidad con osteoartritis de rodilla.[1], [2], [8], [11]

6. 2024

   Se publica el subestudio de MASLD; TRANSCEND-T2D-1 comienza a aleatorizar en abril; se registra un ensayo de comparación directa frente a la tirzepatida.[3], [4], [12]

7. 2025

   Una revisión sistemática y metaanálisis agrupa cuatro ensayos controlados con placebo; TRANSCEND-T2D-1 completa la aleatorización en abril.[4], [7]

8. 2026

   Se publican los resultados de TRANSCEND-T2D-1 y el artículo de diseño de TRANSCEND-CKD.[4], [9]

La retatrutida está en investigación. El reporte de fase 3 la describe como en desarrollo clínico para la diabetes tipo 2, la obesidad y sus complicaciones, y el de fase 1b como en desarrollo para lo mismo ^[4], ^[5]. Los ensayos de fase 3 que respaldarían cualquier solicitud de autorización siguen en curso, y nada en esta guía describe un uso fuera de un ensayo registrado ^[10], ^[11], ^[12].