¿Qué es la tirzepatida? El agonista dual y cómo se compara

¿Qué es la tirzepatida? Es un péptido agonista dual: una molécula que activa tanto el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) como el del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) ^[1]. Sus desarrolladores la llamaron primero LY3298176 y la describen como un péptido modificado con un ácido graso y con actividad agonista dual sobre los receptores de GIP y GLP-1, que, según escribieron, fue diseñado para administrarse por vía subcutánea una vez por semana ^[1]. La pregunta que el trabajo buscaba responder era si la acción metabólica del GIP se suma a los beneficios clínicos ya establecidos de los agonistas selectivos del receptor de GLP-1 en la diabetes tipo 2 ^[1].

Químicamente, es un péptido lineal de 39 aminoácidos conjugado con un resto de diácido graso C20 mediante un conector unido al residuo de lisina de la posición 20 ^[1]. En el ensayo de fase 1, su vida media promedio fue de aproximadamente 5 días (116.7 h), lo que, según los autores, respalda un régimen de dosificación de una vez por semana ^[1]. La hormona natural en la que se basa dura mucho menos: el GLP-1 es un péptido de 30 aminoácidos con una vida media de 1.5 minutos tras una dosis intravenosa y de 1.5 horas tras una dosis subcutánea en humanos ^[9].

El artículo que presentó la molécula la siguió desde ensayos celulares y ratones hasta un programa de fase 1 en voluntarios sanos y en personas con diabetes tipo 2, y concluyó que su farmacología se trasladó de los estudios preclínicos a los clínicos ^[1]. Los ensayos de fase 3 que se describen más adelante fueron financiados o apoyados por Eli Lilly ^[3], ^[4], ^[5], ^[6]. La línea de tiempo muestra cómo se fue acumulando la evidencia de esta guía.

1. 2018

   El artículo de descubrimiento describe el LY3298176 desde los ensayos in vitro y en ratones hasta un ensayo clínico de fase 1 de prueba de concepto.[1]

2. 2020

   Un artículo de farmacología describe la tirzepatida como un agonista dual desequilibrado y sesgado.[2]

3. 2021

   SURPASS-2 compara la tirzepatida con la semaglutida de 1 mg en diabetes tipo 2 durante 40 semanas.[3]

4. 2022

   SURMOUNT-1 reporta 72 semanas de tirzepatida en adultos con obesidad; Mounjaro recibe una autorización de comercialización en la UE el 15 de septiembre.[4], [7]

5. 2025

   SURMOUNT-5 compara la tirzepatida con la semaglutida en obesidad, y SURPASS-CVOT la compara con la dulaglutida en eventos cardiovasculares.[5], [6]

El GLP-1 es una hormona incretina con efectos importantes sobre el control glucémico y la regulación del peso corporal, y los agonistas del receptor de GLP-1 de acción prolongada se desarrollaron para alargar su corta vida ^[9]. El mecanismo de la tirzepatida parte del mismo receptor, pero añade un segundo. En ensayos celulares activó la señalización de ambos receptores, el de GIP y el de GLP-1, y en ratones produjo secreción de insulina dependiente de glucosa y mejoró la tolerancia a la glucosa al actuar sobre los dos ^[1]. Con administración crónica en ratones disminuyó el peso corporal y la ingesta de alimento, efectos que los autores reportan como significativamente mayores que los de un agonista del receptor de GLP-1 ^[1].

Un artículo de farmacología de 2020 se preguntó qué tipo de agonista dual es y respondió con dos palabras, desequilibrado y sesgado ^[2]. Desequilibrado se refiere a la ocupación: al calcular qué parte de cada receptor está activada con dosis clínicamente eficaces, se vio un grado de activación mayor del receptor de GIP que del de GLP-1 ^[2]. El artículo estimó la ocupación del receptor de GLP-1 en 3% con 5 mg de tirzepatida y en 6% con 1 mg de semaglutida, y observó que la tirzepatida parecía necesitar una activación menor del receptor de GLP-1 para lograr un control equivalente de la glucosa y del peso en los ensayos que comparó ^[2].

Sesgado se refiere a la señalización. En el receptor de GIP, la tirzepatida imita las acciones del GIP nativo; en el receptor de GLP-1 favorece la generación de AMPc frente al reclutamiento de β-arrestina, junto con una capacidad menor que la del propio GLP-1 para provocar la internalización del receptor ^[2]. En islotes primarios, la β-arrestina1 limitó la respuesta de insulina al GLP-1, pero no al GIP ni a la tirzepatida, lo que los autores interpretan como indicio de que el agonismo sesgado de la tirzepatida potencia la secreción de insulina ^[2].

SURPASS-2 es el ensayo que puso la tirzepatida junto a otro fármaco en personas con diabetes tipo 2. Fue un ensayo de fase 3, abierto, de 40 semanas, que asignó al azar a 1879 pacientes en una proporción de 1:1:1:1 a tirzepatida de 5 mg, 10 mg o 15 mg o a semaglutida de 1 mg ^[3]. Al inicio, la hemoglobina glucosilada promedio era de 8.28%, la edad promedio de 56.6 años y el peso promedio de 93.7 kg ^[3]. El criterio de valoración principal fue el cambio de la hemoglobina glucosilada desde el inicio hasta las 40 semanas ^[3].

Los autores reportan que la tirzepatida, en las tres dosis, fue no inferior y superior a la semaglutida en el criterio de valoración principal, con reducciones de peso corporal mayores con la tirzepatida: diferencias de tratamiento estimadas por mínimos cuadrados de -1.9 kg, -3.6 kg y -5.5 kg ^[3]. El ensayo fue abierto, de modo que participantes e investigadores sabían qué fármaco se administraba ^[3].

El segundo ensayo en diabetes tipo 2 de esta guía planteó otra pregunta: los eventos cardiovasculares. SURPASS-CVOT fue un ensayo de no inferioridad, doble ciego y con comparador activo, en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, que comparó la tirzepatida (hasta 15 mg) con la dulaglutida (1.5 mg), un agente que ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares ^[6]. El criterio de valoración principal fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ^[6]. Ocurrió en 801 pacientes (12.2%) del grupo de tirzepatida y en 862 (13.1%) del grupo de dulaglutida, con una razón de riesgo de 0.92 (intervalo de confianza del 95.3%, de 0.83 a 1.01), que cumplió la prueba de no inferioridad (P = 0.003) pero no la de superioridad (P = 0.09) ^[6].

SURMOUNT-1 es el principal de los resultados del ensayo SURMOUNT para el compuesto en obesidad. Fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado, que asignó a 2539 adultos con un índice de masa corporal de 30 o más, o de 27 o más con al menos una complicación relacionada con el peso, y sin diabetes, en una proporción de 1:1:1:1 a tirzepatida subcutánea semanal (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo durante 72 semanas, con un período de aumento gradual de la dosis de 20 semanas ^[4]. Al inicio, el peso corporal promedio era de 104.8 kg y el IMC promedio de 38.0 ^[4]. Los criterios de valoración coprimarios fueron el cambio porcentual del peso y una reducción de peso de 5% o más, evaluados con el estimando de régimen de tratamiento, que cuenta los efectos independientemente de la suspensión del tratamiento ^[4].

El cambio porcentual promedio del peso a la semana 72 fue de -15.0% (intervalo de confianza del 95%, de -15.9 a -14.2) con 5 mg, de -19.5% (de -20.4 a -18.5) con 10 mg y de -20.9% (de -21.8 a -19.9) con 15 mg, frente a -3.1% (de -4.3 a -1.9) con placebo ^[4]. Una reducción de peso de 5% o más ocurrió en 85%, 89% y 91% de los tres grupos de tirzepatida y en 35% del grupo de placebo, y una reducción de 20% o más en 50% del grupo de 10 mg, 57% del grupo de 15 mg y 3% del grupo de placebo ^[4].

SURMOUNT-5 es la comparación directa. Fue un ensayo de fase 3b, abierto y controlado, en adultos con obesidad pero sin diabetes tipo 2, asignados al azar 1:1 a la dosis máxima tolerada de tirzepatida (10 mg o 15 mg) o de semaglutida (1.7 mg o 2.4 mg) una vez por semana durante 72 semanas ^[5]. En total se aleatorizaron 751 participantes ^[5]. El cambio porcentual promedio del peso por mínimos cuadrados a la semana 72 fue de -20.2% (intervalo de confianza del 95%, de -21.4 a -19.1) con la tirzepatida y de -13.7% (de -14.9 a -12.6) con la semaglutida (P<0.001), y el perímetro de la cintura cambió -18.4 cm y -13.0 cm ^[5]. Los autores concluyeron que, entre los participantes con obesidad pero sin diabetes, la tirzepatida fue superior a la semaglutida en la reducción del peso corporal y del perímetro de la cintura a la semana 72 ^[5].

En SURMOUNT-1, los eventos adversos más frecuentes con la tirzepatida fueron gastrointestinales, en su mayoría de leves a moderados y principalmente durante la aumento gradual de la dosis, y los eventos adversos causaron la suspensión del tratamiento en 4.3%, 7.1% y 6.2% de los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg, frente a 2.6% con placebo ^[4]. En SURMOUNT-5, los eventos adversos más frecuentes en ambos grupos de tratamiento fueron gastrointestinales, en su mayoría de leves a moderados y principalmente durante la aumento gradual de la dosis ^[5].

SURPASS-2 ofrece la lista más completa de una comparación directa en diabetes tipo 2. Las náuseas ocurrieron en 17 a 22% de los grupos de tirzepatida y en 18% del grupo de semaglutida, la diarrea en 13 a 16% y 12%, y los vómitos en 6 a 10% y 8% ^[3]. La hipoglucemia (glucosa en sangre inferior a 54 mg por decilitro) se reportó en 0.6% del grupo de 5 mg, 0.2% del grupo de 10 mg y 1.7% del grupo de 15 mg, y en 0.4% del grupo de semaglutida, mientras que los eventos adversos graves se reportaron en 5 a 7% de quienes recibieron tirzepatida y en 3% de quienes recibieron semaglutida ^[3].

• En el programa de fase 1, los efectos secundarios más frecuentes fueron vómitos, náuseas, disminución del apetito, diarrea y distensión abdominal, todos dependientes de la dosis y considerados de leves a moderados ^[1].
• En SURPASS-CVOT, la incidencia de eventos adversos pareció similar en los dos grupos, aunque se observaron más eventos adversos gastrointestinales en el grupo de tirzepatida ^[6].
• En los ensayos de retatrutida y cagrilintida, el mismo tipo de evento encabezó las listas, de modo que los eventos gastrointestinales no son propios de una sola molécula ^[10], ^[13].

Cuatro nombres aparecen siempre que se habla de esta área de investigación: semaglutida, tirzepatida, retatrutida y cagrilintida. Suelen mencionarse como una sola familia, pero actúan sobre receptores distintos, uno de ellos sobre un sistema hormonal diferente, sus fuentes describen en términos distintos cómo logra cada una mantener su acción durante una semana, y los ensayos que las midieron plantearon preguntas diferentes a personas diferentes. Esta sección expone esas diferencias y no llega a clasificarlas, porque la evidencia no sustenta una clasificación.

Qué receptores. La semaglutida actúa sobre el receptor de GLP-1; los autores de SURPASS-2 la llaman agonista selectivo del receptor de GLP-1, y el GLP-1 es una hormona incretina con efectos sobre el control glucémico y la regulación del peso corporal ^[3], ^[9]. La tirzepatida añade el receptor de GIP, lo que la convierte en agonista dual, con una activación mayor del receptor de GIP que del de GLP-1 en dosis eficaces ^[1], ^[2]. La retatrutida añade un tercero, el receptor de glucagón, y es agonista de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón ^[10]. In vitro muestra una actividad equilibrada en los receptores de glucagón y GLP-1, pero mayor actividad en el receptor de GIP, y en ratones obesos la pérdida de peso aumentó por incrementos del gasto energético mediados por el receptor de glucagón, que se sumaron a la reducción de la ingesta calórica impulsada por los receptores de GIP y GLP-1 ^[12].

Qué sistema hormonal. La cagrilintida no pertenece a ninguna de esas familias. Es un análogo de acción prolongada de la amilina, una hormona pancreática que induce saciedad, y no un análogo del GIP, del GLP-1 ni del glucagón ^[13]. La amilina se cosecreta con la insulina desde las células β pancreáticas como señal de saciedad, actúa sobre regiones cerebrales homeostáticas y hedónicas subcorticales, retrasa el vaciamiento gástrico y suprime las respuestas posprandiales de glucagón a las comidas ^[17]. La cagrilintida se describe como un agonista no selectivo de los receptores de amilina y del receptor de calcitonina, de secuencia muy similar a la de la pramlintida, de la que difiere por la lipidación de la lisina N-terminal y por tres sustituciones de aminoácidos (N14E, V17R y P37Y) ^[17]. Sus desarrolladores describen un análogo estable y lipidado, y lo contraponen al análogo de amilina pramlintida, que requiere tres inyecciones diarias porque su vida media es corta ^[14]. Reportan pérdida de peso cuando se administró sola o en combinación con el análogo de GLP-1 semaglutida ^[14], y REDEFINE 1 asignó al azar a adultos a la combinación, a cada una por separado o a placebo ^[15].

Cómo se diseñó cada una para mantener su acción durante una semana. Una hormona peptídica se elimina rápido: el GLP-1 tiene una vida media de 1.5 minutos tras una dosis intravenosa y de 1.5 horas tras una dosis subcutánea en humanos ^[9]. Lo que dicen las fuentes de cada compuesto difiere. En la semaglutida se usó la unión reversible a la albúmina para la prolongación sistémica de la acción ^[9], y STEP 1 la reporta administrada una vez por semana ^[8]. La tirzepatida lleva un diácido graso C20 en la lisina 20 mediante un conector, y su vida media promedio fue de aproximadamente 5 días, lo que, según sus autores, respalda un régimen de una vez por semana ^[1]. En la retatrutida, sus autores reportaron un perfil farmacocinético que respaldaba la dosificación semanal en un estudio de fase 1 de dosis única ascendente; la evidencia reunida aquí no describe ninguna modificación de la molécula ^[12]. La cagrilintida es un análogo estable, lipidado y de acción prolongada, desarrollado a partir de la pramlintida, que requiere tres inyecciones diarias, y su ensayo de fase 2 la administró una vez por semana ^[13], ^[14].

Qué midió cada programa y en quiénes. Los ensayos de cada compuesto se resumen a continuación en sus propios términos, con la cifra del placebo cuando la fuente la da.

Semaglutida: STEP 1 incluyó a 1961 adultos con un IMC de 30 o más (27 o más con una afección relacionada con el peso) sin diabetes, durante 68 semanas con 2.4 mg o placebo junto con una intervención en el estilo de vida; el peso cambió -14.9% frente a -2.4% ^[8].

Tirzepatida: SURMOUNT-1 duró 72 semanas en 2539 adultos sin diabetes, con los resultados por grupo ya expuestos ^[4].

Retatrutida: el ensayo de fase 2 duró 48 semanas en 338 adultos, con un criterio de valoración principal a las 24 semanas, y halló desde -8.7% en el grupo de 1 mg hasta -24.2% en el de 12 mg, frente a -2.1% con placebo a las 48 semanas ^[10]. Su ensayo de fase 3 TRIUMPH-2 incluyó a 1152 adultos con obesidad y diabetes tipo 2, una población distinta, y midió el peso a la semana 80: -11.9%, -16.8% y -18.8% con 4 mg, 9 mg y 12 mg, frente a -5.1% con placebo ^[11].

Cagrilintida: el ensayo de fase 2 duró 26 semanas y halló reducciones promedio de 6.0% a 10.8% en cinco dosis, frente a 3.0% con placebo, con un estimando que suponía que todos seguían el tratamiento ^[13]. REDEFINE 1 asignó al azar a 3417 adultos durante 68 semanas a cagrilintida con semaglutida, semaglutida sola, cagrilintida sola o placebo, y reportó -20.4% con la combinación frente a -3.0% con placebo; el resumen no da ninguna cifra para los grupos de un solo agente, así que aquí no aparece ninguna ^[15].

Lo que sí permite una comparación es un ensayo que pone dos compuestos en las mismas personas con el mismo calendario. SURMOUNT-5 es el único de este tipo en obesidad, tirzepatida frente a semaglutida en adultos sin diabetes durante 72 semanas, con el resultado reportado arriba ^[5]. SURPASS-2 es el equivalente en diabetes tipo 2, tirzepatida frente a semaglutida de 1 mg durante 40 semanas ^[3]. Ambos fueron abiertos, ambos fueron financiados por Eli Lilly, y cada uno habla solo de su propia población y de sus dosis ^[3], ^[5]. El ensayo de fase 2 de la cagrilintida incluyó un grupo de liraglutida una vez al día, y el 10.8% del grupo de 4.5 mg se comparó con el 9.0% de la liraglutida de 3.0 mg, lo que no dice nada sobre los otros tres compuestos ^[13]. En qué punto está cada uno ante los reguladores se expone en la sección siguiente, sin clasificar a ninguno.

Mounjaro contiene la sustancia activa tirzepatida y recibió una autorización de comercialización válida en toda la UE el 15 de septiembre de 2022, para la diabetes tipo 2 y para el control del peso ^[7].

Una revisión de 2026 en una revista médica describe la semaglutida y la tirzepatida como aprobadas por la FDA y enumera la retatrutida entre los triples agonistas en investigación ^[16]. TRIUMPH-2 describe asimismo la retatrutida como actualmente en investigación para la obesidad, la diabetes tipo 2 y otras afecciones ^[11]. La cagrilintida se describe como un análogo de amilina de acción prolongada en investigación para el control del peso, en ensayos clínicos sola y con semaglutida ^[13], ^[14].

Varias cuestiones siguen abiertas en la evidencia reunida aquí. SURPASS-2 y SURMOUNT-5 fueron abiertos, así que ni los participantes ni los investigadores estaban enmascarados respecto al fármaco ^[3], ^[5]. SURPASS-CVOT mostró no inferioridad frente a la dulaglutida en su criterio compuesto, pero no demostró superioridad (P = 0.09) ^[6]. El artículo del mecanismo presenta el desequilibrio y el sesgo como algo que 'podría explicar' la eficacia, lo que es una hipótesis sobre la farmacología y no un hallazgo sobre resultados ^[2]. Y los ensayos de las moléculas comparadas arriba fueron realizados por patrocinadores distintos, Eli Lilly para la tirzepatida y la retatrutida y Novo Nordisk para la semaglutida y la cagrilintida, en poblaciones distintas, de modo que la pregunta de cómo se sitúan las cuatro entre sí queda en gran parte sin respuesta por evidencia directa ^[3], ^[8], ^[10], ^[13].