¿Qué es el MOTS-c? La investigación sobre AMPK y metabolismo hasta ahora

¿Qué es el MOTS-c? Es un péptido de apenas 16 aminoácidos, codificado no en el genoma principal de la célula sino dentro de un marco de lectura corto ubicado en el gen mitocondrial 12S rRNA, parte del ADN mitocondrial mismo ^[1]. El nombre es una sigla en inglés del marco de lectura mitocondrial del 12S rRNA-c, y el artículo que lo reportó por primera vez describe al MOTS-c como regulador de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis metabólica, con el músculo esquelético, al parecer, como su órgano diana principal ^[1].

El MOTS-c pertenece a una pequeña familia que el campo llama péptidos derivados de mitocondrias (MDP). Una revisión de 2022 cuenta ocho publicados hasta ahora: la humanina, el MOTS-c y seis péptidos pequeños similares a la humanina llamados SHLP1 a SHLP6 ^[4]. Una revisión de 2026 añade que estos péptidos actúan tanto dentro de la célula que los produjo como a distancia, interactuando con receptores o vías de señalización para regular la expresión génica nuclear y la adaptación metabólica, y describe al MOTS-c en particular como un regulador clave de la homeostasis metabólica y la adaptación al estrés ^[5].

• El MOTS-c tiene 16 aminoácidos, se reportó por primera vez en 2015 y se identificó a partir de un marco de lectura corto dentro del gen mitocondrial 12S rRNA ^[1].
• Se ubica junto a otros siete péptidos derivados de mitocondrias conocidos: la humanina y los seis péptidos pequeños similares a la humanina, SHLP1 a SHLP6 ^[4].
• Su artículo de descubrimiento nombra al músculo esquelético como su órgano diana principal y la activación de AMPK como su acción celular principal ^[1].

El artículo de descubrimiento describe la acción celular del MOTS-c como la inhibición del ciclo del folato y de la biosíntesis de novo de purinas asociada a él, una vía que conduce a la activación de AMPK, la enzima central de detección de energía de la célula ^[1]. En ratones, el tratamiento con MOTS-c activó AMPK en el músculo esquelético y aumentó la expresión del transportador de glucosa GLUT4 más abajo en la vía, un cambio que los investigadores vinculan con una mejor captación de glucosa en el músculo ^[1], ^[2].

Un estudio de 2026 en dos cepas distintas de ratones transgénicos reporta que el MOTS-c aumenta el desempeño bioenergético mitocondrial del músculo apoyándose tanto en AMPK como en un segundo regulador, el coactivador transcripcional PGC-1α ^[3]. El mismo estudio reporta que el tratamiento con MOTS-c redujo la emisión de especies reactivas de oxígeno mitocondriales y el daño proteico asociado a ese estrés oxidativo, sin un cambio detectable en el contenido de proteínas respiratorias mitocondriales, lo que los autores interpretan como evidencia de cambios intrínsecos a las mitocondrias en lugar de un cambio en cuántas hay ^[3].

Más allá del músculo esquelético, una revisión de 2026 sobre el hígado describe al MOTS-c como activador de AMPK, regulador de la expresión génica nuclear, supresor de la señalización fibrótica e inflamatoria, y restaurador de la función mitocondrial en modelos de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica ^[5]. La misma revisión es franca sobre los límites de ese panorama, y nombra como preguntas todavía abiertas las redes de señalización mediadas por receptores que usa el MOTS-c, la comunicación entre las vías mitocondriales, nucleares y citosólicas, y los mecanismos que gobiernan cómo se transporta y distribuye el péptido en el cuerpo ^[5].

Como se reporta que el MOTS-c actúa tanto dentro de la célula que lo produjo como en otros tejidos a distancia, se lo ha descrito como una hormona codificada en mitocondrias o una citocina mitocondrial, una mitocina ^[2].

El artículo de descubrimiento de 2015 reporta que el tratamiento con MOTS-c en ratones evitó la resistencia a la insulina dependiente de la edad y la inducida por una dieta alta en grasa, así como la obesidad inducida por la dieta ^[1].

Un estudio de 2021 midió directamente el rendimiento físico en ratones de tres edades: jóvenes, de 2 meses; de edad media, de 12 meses; y viejos, de 22 meses ^[2]. El MOTS-c mejoró significativamente el rendimiento físico en los tres grupos de edad ^[2]. Un tratamiento iniciado tarde en la vida, a los 23.5 meses, y administrado de forma intermitente tres veces por semana, siguió aumentando la capacidad física y prolongó la duración de la salud ^[2].

La mejora en la capacidad de carrera no seguía el peso corporal: el estudio reporta que no hubo correlación entre el peso corporal y el tiempo de carrera, y lee el efecto como una mejora del metabolismo energético de todo el cuerpo y no como un efecto secundario del cambio de peso ^[2]. También reporta que la duración del tratamiento fue importante para mejorar el rendimiento, lo que los autores interpretan como la necesidad de alcanzar un cierto estado fisiológico con un perfil metabólico mejorado ^[2].

El mismo artículo de 2021 reporta que el MOTS-c regula genes nucleares relacionados con el metabolismo y la proteostasis, el metabolismo del músculo esquelético, y la forma en que los mioblastos, las células precursoras de las fibras musculares, se adaptan al estrés metabólico ^[2].

La señal más clara en personas hasta ahora es que el ejercicio eleva el MOTS-c propio del cuerpo. En hombres jóvenes sanos que pedalearon en una bicicleta estática, el MOTS-c del músculo esquelético subió 11.9 veces después del ejercicio y se mantuvo elevado durante un descanso de 4 horas, mientras que el MOTS-c circulante subió 1.6 veces durante el ejercicio y 1.5 veces después, antes de volver a su nivel inicial dentro de esa misma ventana de 4 horas ^[2].

Un estudio de 2025 en 85 adultos, 48 con un índice de masa corporal de 30 o más y 37 con un índice de masa corporal de 18.5 a 24.9, midió el MOTS-c sérico en ayunas junto con la insulina, la proteína C-reactiva de alta sensibilidad y la dimetilarginina asimétrica ^[7]. El MOTS-c sérico no difirió entre los dos grupos, 14.33 ± 3.76 pg/mL frente a 13.67 ± 3.44 pg/mL, pero se correlacionó positivamente con el índice HOMA-IR, y en el modelo de regresión del estudio tanto la edad como el HOMA-IR predijeron los niveles de MOTS-c, bajando con la edad y subiendo con la resistencia a la insulina ^[7].

Dos estudios analizaron el MOTS-c en el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y reportaron direcciones distintas. En 121 adolescentes de 12 a 18 años con SOP frente a 125 controles sanos, el MOTS-c sérico medio fue mayor en el grupo con SOP, pero la diferencia no alcanzó significación estadística, y todos los participantes de ambos grupos portaban solo el genotipo silvestre en el sitio m.1382A>C del gen del MOTS-c ^[8]. En 40 mujeres adultas con SOP frente a 40 controles emparejados, el MOTS-c sérico fue significativamente más bajo en el grupo con SOP, 220.2 ± 147.6 pg/mL frente a 498.3 ± 224.4 pg/mL, y el MOTS-c del músculo esquelético medido por Western blot en un subgrupo también fue más bajo, 74.2 ± 15.2 frente a 100.0 ± 8.5 unidades arbitrarias ^[9]. Los autores del segundo estudio señalan que un estudio anterior, más pequeño, había encontrado un nivel numéricamente más bajo pero no significativo en el SOP, y describen su propio resultado como el primero en detectar una diferencia significativa ^[9].

En 32 personas en diálisis peritoneal, el MOTS-c urinario se correlacionó inversamente con un marcador de estrés oxidativo, los productos de oxidación avanzada de proteínas, y positivamente con la velocidad de onda de pulso, una medida de la rigidez arterial, mientras que el MOTS-c en el dializado se correlacionó inversamente con la velocidad de onda de pulso y con la presión arterial ^[10]. Los autores del estudio describen el patrón como un indicio de un eje mitocondrial-vascular en la falla renal, con un MOTS-c urinario más alto vinculado a menor estrés oxidativo pero, en esa misma cohorte, a mayor rigidez arterial ^[10].

En 72 adultos tratados por un infarto con intervención coronaria percutánea, el MOTS-c sérico periférico posoperatorio fue más bajo en los 34 que desarrollaron lesión por reperfusión que en los 38 que no la desarrollaron, y surgió como un factor protector independiente en el análisis multivariado, junto con un grado favorable de flujo sanguíneo previo al procedimiento ^[11]. Los autores reportan que el MOTS-c predijo la lesión con un área bajo la curva de 0.648 en el análisis de la curva de características operativas del receptor, y señalan que ese valor necesita más validación antes de poder sostenerse solo como predictor ^[11].

Dos programas clínicos relacionados con el MOTS-c están registrados en ClinicalTrials.gov, y ninguno ha publicado todavía un resultado intervencional en personas dentro de la evidencia de esta guía ^[6], ^[12].

El primero evaluó el CB4211, un análogo del MOTS-c desarrollado por CohBar, en un estudio de fase 1a/1b: un ensayo de tres partes, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinamia de dosis subcutáneas únicas y múltiples ascendentes, en sujetos sanos sin obesidad y en sujetos con enfermedad del hígado graso no alcohólico ^[6]. Su registro lista el estudio como completado ^[6].

El segundo evalúa el MOTS-c mismo, en lugar de un análogo, en un estudio de fase 2a patrocinado por Hudson Biotech: adultos con prediabetes y sobrepeso u obesidad se aleatorizan 1:1 a MOTS-c en investigación o placebo durante 12 semanas de tratamiento, junto con orientación estandarizada sobre el estilo de vida, para evaluar si mejora la sensibilidad a la insulina frente a placebo, y los participantes son seguidos por seguridad hasta la semana 16 ^[12]. Su registro lista el estado del estudio como en reclutamiento ^[12].

El receptor o receptores a través de los que actúa el MOTS-c no están resueltos. La revisión de 2026 sobre enfermedad hepática incluye como preguntas todavía por responder definir las redes de señalización mediadas por receptores del MOTS-c, la comunicación entre las vías mitocondriales, nucleares y citosólicas, y cómo se transporta y distribuye el péptido en el cuerpo ^[5].

De dónde viene realmente el MOTS-c medido en sangre después del ejercicio también sigue sin resolverse: el MOTS-c intersticial aumentó durante un ejercicio con una sola pierna en el estudio mecanístico de 2026, aunque no se detectó cambio en la diferencia arteriovenosa a través de la pierna en ejercicio, algo que los autores interpretan como evidencia de que el músculo esquelético podría no ser la fuente de ese aumento circulante ^[3].

En personas, los estudios observacionales de esta guía apuntan en direcciones distintas: un MOTS-c más bajo en una cohorte con SOP y un aumento no significativo en otra, sin diferencia según el estado de obesidad en un estudio junto con una correlación clara con la resistencia a la insulina dentro de él, y ninguno de ellos, por diseño, puede decir si elevar o bajar el MOTS-c cambia un resultado para una persona ^[7], ^[8], ^[9].

El MOTS-c y su análogo CB4211 siguen en investigación. El ensayo de fase 1a/1b del CB4211 está completado y el propio ensayo de fase 2a del MOTS-c está en reclutamiento, y ninguno de los dos compuestos está aprobado para uso humano en ningún país ^[6], ^[12].